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葡萄糖激酶催化机制研究获进展

  葡萄糖激酶催化机理研究进展

  7月20日,中国科学院上海药物研究所姜华良小组发表了葡萄糖激酶催化机理的论文(“科学公共图书馆·综合”)(PLoS ONE,2009,7:e6304 )葡萄糖激酶(GK)葡萄糖激酶的分子机制葡萄糖激酶是一种调节血液中葡萄糖水平的重要酶,其主要功能是监测血液中的葡萄糖水平,临床上由于葡萄糖激酶过度活化或失活,血糖水平过低或过高,进而引发2型糖尿病和高血糖病变,因此,葡萄糖激酶靶向抗糖尿病的研究和开发已引起社会各界的广泛关注,针对葡萄糖激酶和药物开发靶向的临床研究葡萄糖激酶,目标自身功能机制的阐明是亟待解决的重要课题。由于葡萄糖激酶对于葡萄糖磷酸化所需的大规模构象变化,目前的实验方法尚未能有效检测到这些变化,并且葡萄糖激酶-ATP-葡萄糖三元复合物的晶体结构难以确定。在对葡萄糖激酶机制研究的基础上(PNAS 2006,103,13368-13373),蒋华良研究员张健等研究生综合运用计算生物学和分子生物学方法,对葡萄糖催化机理进行了深入研究系统的研究。通过分子模拟和分子动力学方法构建了葡萄糖激酶-ATP-葡萄糖三元复合物的三维结构,得到了葡萄糖激酶的精确催化环境。与葡萄糖激酶的催化活性密切相关的一系列重要残基发现Lys169残基在底物ATP与葡萄糖结合中起决定性作用,首次合理解释了K169N缺失型葡萄糖激酶突变体的分子机制,临床上很常见。和沉旭研究小组一起工作,采用分子生物学实验和酶动力学分析方法来验证理论计算结果(这部分工作主要由李晨景完成)。随后,石婷博士后应用量子力学/分子力学(QM / MM)研究葡萄糖激酶在原子水平的催化机理,发现Lys169起着酸催化剂的作用。该研究为临床缺乏的葡萄糖激酶突变体的进一步治疗和抗糖尿病药物的设计提供了重要的信息。这也是上海药物研究所药物发现与设计中心进行理论计算与实验相结合,研究生物问题成功案例的又一例证。该研究项目由国家科委,纪委,上海市科委,中国科学院资助。 (来源:中国科学院上海药物研究所)

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