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专访李小玲 从北大学子到NIH首席研究员

  北大的李小玲访问NIH首席研究员

  Cell Metabolism最近发表的一篇文章“细胞代谢”(Cell Metabolism)发表了一篇题为“SIRT1改变脂肪酸代谢并导致肝脂肪变性和炎症”的文章。作者是一位年轻的中国女科学家,她毕业于北大。她是一个热爱生命科学的科学家。今天,我们走进了她,NIH的高级研究员李小玲。
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李小玲目前是美国国立卫生研究院的国家环境健康科学研究所哺乳动物老化研究所PI研究员(首席研究员),毕业于北京大学。“2009生物进程之旅 - 抗体课题”是一个专注于国内外最新技术发展的平台,最新的应用,质量控制和法规认证,我们诚挚地邀请您的参与!首先感谢李老师花时间接受我们的采访。首先谈谈李教授最近发表的文章,了解李教授的研究领域。 。
\\ u0026> Kelli:\\ u0026 \\ nbsp;你能简单介绍一下SIRT1吗?作为Sirtuins家族的成员有什么特别之处吗?李小玲:在介绍SIRT1之前,先来看看Sirtuins蛋白家族,Sirtuins家族是一个非常保守的酶家族,这个家族的第一个被发现和研究的是酵母Sir2蛋白,第一个功能是介导基因沉默,因此被命名为沉默信息调节因子2(Sir2)。随后的研究发现Sir2可以通过介导基因沉默来帮助稳定酵母基因组,并且酵母中Sir2基因的拷贝数可以直接决定生命Sir2基因的拷贝数越多,酵母基因组越稳定越长,进一步的研究发现Sir2是依赖于NAD +的蛋白质(组蛋白)去乙酰化酶,因此NAD +的细胞内浓度(代谢细胞的状态)可以通过Sir2影响染色体的构象,从而影响基因表达的老化和预期寿命,因此Sir2也被看作是一个关键的分子链路d直接与生物代谢状态和长寿有关。 SIRT1是Sir2在哺乳动物中最接近的同源物。
<\\ / strong>虽然目前还没有直接的证据,但近期一系列的研究表明,SIRT1可以被修饰,直接调节许多代谢,炎症,生物节律和细胞周期转录因子,这很可能是一个非常重要的蛋白质调节包括人类在内的哺乳动物的衰老和寿命。
Kelli:可以告诉我们关于SIRT1缺乏脂肪酸代谢如何影响你?李小玲:在哺乳动物中,肝脏是脂肪代谢的重要调节者。过氧化物酶体增殖物激活受体α是调节脂肪酸代谢的重要转录因子之一。我们知道,在正常的饮食条件下,我们的身体主要使用葡萄糖作为能量来源。但在正餐和晚上的饥饿和饥饿中,身体开始氧化脂肪酸来释放能量。 PPARα在饥饿和半饥饿状态下被激活,从而诱导参与脂肪酸氧化和酮体合成的酶的表达。我们的研究表明,SIRT1可以直接修饰和调节激活PPARα代谢途径所需的共激活因子PGC-1α。在缺乏肝SIRT1的肝细胞和小鼠肝脏中饥饿诱导的PPARα活化和减缓脂肪酸氧化和酮体合成导致小鼠在肝脏中积累过量的脂肪酸,并在高脂肪食物喂养的脂肪肝的实验中形成。
Kelli:你的问题是老化研究,脂肪酸代谢研究SIRT1的问题是什么意思,研究老化的方面?李小玲:我们知道肥胖和老年化是两种生理现象密切相关的。一般来说,肥胖的风险随着年龄的增长而增加,超重会导致一系列可导致早衰的老年病。研究SIRT1对脂肪酸代谢的调控作用可以帮助我们确定:1,SIRT1能否直接调节与老年人密切相关的肥胖,如脂肪肝,冠心病,2型糖尿病等; 2 SIRT1可以调节脂质代谢影响衰老和长寿。李小玲:简单的答案是:是的。越来越多的研究表明肥胖与炎症以及细胞压力密切相关。肥胖引起的脂肪过度表达可导致巨噬细胞侵入周围器官和组织,从而激活局部炎症。局部慢性炎症加剧细胞应激反应,抑制胰岛素信号传导,并引发胰岛素抵抗(2型糖尿病)和全身性炎症。胰岛素抵抗和全身炎症将进一步影响脂质代谢,特别是肝脏脂质代谢,并导致其他并发症,如冠心病和高血压。这一系列肥胖和炎症相关疾病最近被命名为“代谢综合症”。据统计,代谢综合征影响了大约四分之一的美国成年人,并已蔓延到中国。
<\\ / strong>凯莉:这项研究有什么临床意义?它可以成为治疗肥胖或代谢疾病的目标吗?李小玲:是的,我们的研究表明,SIRT1尤其是肝脏SIRT1可以作为肥胖或代谢性疾病的治疗靶点。事实上,哈佛大学David Sinclair教授发现,在葡萄皮上积累的活化SIRT1的小分子,如白藜芦醇,可以改善小鼠高脂肪食物引起的代谢疾病。 David Sinclair教授开发的几种小分子已经进入临床试验阶段。
<\\ / strong> Kelli:选老鼠的动物模型有没有特别的原因? SIRT1是保守的吗?人类SIRT1能否从小鼠的结论中被引入?李小玲:我们选择小鼠作为动物模型,因为它是迄今为止最完整的哺乳动物模型。老鼠和人类在遗传上和身体上都很接近。与其他动物模型相比,小鼠的遗传背景已被很好地理解,其基因组已经基本完全测序,并且我们具有用于基因敲除,基因插入以及转基因和其他操作的成熟的遗传工具。正如我刚才所说,Sirtuins家族非常保守。小鼠和人SIRT1蛋白序列84%相同,功能完全互换。因此,我们认为从研究中得出的结论可以推导出人类SIRT1的许多功能。当然,小鼠和人之间有很多不同,特别是在药物的生理和代谢方面。从小鼠的研究中得出的任何结论都必须进一步的临床研究才能真正用于临床治疗。
<\\ / strong> Kelli:你是SIRT1淘汰的技术吗?只有敲掉肝脏SIRT1?李晓玲:我们用cre / flox系统敲除特定器官或组织中的SIRT1。这种公认的遗传操作技术利用P1噬菌体中的DNA靶向重组酶Cre和其靶序列loxP。在操作中,SIRT1的一个关键外显子末端首先加载了一个loxP目标flox。如果Cre在两个细胞中都同时表达这个floxed SIRT1等位基因,Cre介导两个loxP靶序列之间的同源重组,切断中央SIRT1外显子并产生一个失活的SIRT1蛋白。在小鼠中,我们发现通过在同一个小鼠中交配两个floxed SIRT1等位基因和组织特异性Cre,可以特异性敲除组织中的SIRT1。在我们的实验中,我们使用仅在肝细胞中表达Cre的转基因小鼠敲除肝细胞中的SIRT1。
<\\ / strong> Kelli:研究PPARα信号转导你使用的是什么技术?李小玲:正如我前面提到的,PPARα是一种在饥饿和饥饿过程中被激活的转录因子。在PPARα信号传导的研究中,我们主要以原代培养的肝细胞和小鼠为模型,研究PPARα下游基因的表达以及激活过程中脂肪酸氧化和酮体合成。
<\\ / strong> Kelli:你能谈谈你的成长吗?您在生命科学这条艰难的道路上所取得的成就是非常令人钦佩的。你对成功和经验有什么建议告诉我们生命科学的学生?
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李小玲:我的经验很简单。 1994年毕业于北京大学生物化学系。进入中国科学院生物物理研究所后,邹承禄研究员和王致震院士研究蛋白质折迭。在获得硕士学位后,他去了美国马里兰州的约翰霍普金斯医学院,在那里他曾在斯蒂芬·古尔德教授的实验室攻读博士学位,研究过氧化物酶体的生产和分工。在此期间,我开始对脂肪代谢和衰老产生兴趣,因此我决定在毕业后去麻省理工学院的伦纳德·瓜伦特实验室做博士后。 Leonard Guarente教授是sirtuins和老化研究的创始人。 2007年初,我在美国国立卫生研究院NIH研究所担任终身教授研究员,仅仅两年多,所以我不知道自己是否成功。我对生命科学学生的经历是,无论你在哪里进行研究,都需要动力和奉献精神来培养科学研究者。另外,年轻的学生应该设定自己的目标。只有抓住成功的机会。
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(通过生物张))
李小玲,博士D. \\ u0026 nbsp; \\ u0026 \\ u0026
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教育:博士美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院生物化学系1997年出生,中国科学院生物物理研究所分子生物学硕士研究生毕业论文 - 北京大学生物化学学士,北京,中国
<\\ / strong>职位与就业
2006/12 / 2006-美国国立卫生研究院环境卫生科学研究所终身追踪调查员,北卡罗来纳州RTP,1 / 2003-12 / 2006 \\ u0026 nbsp
;博士后研究员(白血病淋巴瘤协会研究员)在麻省理工学院麻省理工学院Leonard Guarente实验室工作,
荣誉与奖励:2006年, Paul F. Glenn博士后生物医学老年学领域的功勋性研究奖美国老龄协会
2004-2007 \\ n \\职业发展计划奖博士后研究员白血病,淋巴瘤学会
2004 \\麻省理工学院西格玛教授2003年约翰霍普金斯大学Phi Beta Kappa
1997 中国科学院生物物理研究所硕士学位论文荣誉论文
返回首页中国科学院生物物理研究所硕士学位论文获奖情况1994年,北大荣誉毕业生
1994
返回首页北大荣誉毕业生1994北大荣誉学位论文
1990-1993 \\北京大学卓越研究奖学金
1990-1992 \\ n \\ n北大光华研究员
北大光华研究员
出版物:
 

  
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2, Li,X.,Zhang,S.,Blander,G.,Tse,JG,Krieger,M。和Guarente,L。(2007)SIRT1 deacetylates and positiveregulates the nuclear receptor LXR Molecular Cell 28:91-106 >
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