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专访NIH赵可吉 3篇Cell首张组蛋白乙酰化图谱

  采访NIH赵克骥3细胞组蛋白乙酰化谱

  乙酰化是一种翻译后调节方法。近年来,乙酰化研究非常普遍。针对乙酰化调节蛋白的抗癌药物的设计正在全面展开。但乙酰化调节蛋白的靶基因的研究非常匮乏,严重阻碍了乙酰化临床研究的步伐。
\\ u0026>美国国立卫生研究院目前是高级研究员赵克基博士研发的乙酰化和其他两种翻译后修饰技术后,从2007年起,风浪一路解开乙酰化基因的调控表达秘密。赵博士在“细胞”,“自然遗传学”等杂志上发表了这些研究文章。
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<\\ / strong>最近,他是一篇发表在“Cell”杂志八月在线版的乙酰化研究文章。这些成就对未来癌症药物的设计是非常重要的。今天,我们找了一位高级研究员赵克基博士,跟凯利记者了解了更多。赵可基博士在美国国立卫生研究院接受博士后培训后,在美国斯坦福大学从80年代初期在美国斯坦福大学毕业于常伟师范专科学校,从2007年起,他一直担任高级研究员(请参考文本详情)。他在Cell,Nature和PNAS等权威期刊上发表了许多研究论文。自从他进入美国国立卫生研究院以来,他开始研究组蛋白乙酰化的翻译后调控,并开发了两项研究组蛋白乙酰化的新技术。只有这个问题在Cell上发表了3篇文章。
<\\ / strong> Kelli:你能简单介绍一下这篇Cell文章的结果吗?赵克骥:我们绘制了真核细胞染色质中HATs和HDACs整合的靶基因的全基因组。 1.在人类T细胞中鉴定了5个HAT和4个HDAC全基因组靶位点。 2.证实了HDAC不仅是转录辅助抑制因子,还能调控染色质活性基因。发现HAT在功能上与活的记忆相关,除了与被抑制的基因有某些联系之外。 4.研究发现MLL介导的H3赖氨酸4甲基化可以促进组蛋白乙酰化。 HDAC主要通过阻断RNA聚合酶II与潜在靶标的结合来抑制转录。 Kelli:本文主要是发现什么结论,有什么重要的临床意义?赵可冀:本文主要发现HDAC不仅具有抑制转录功能,还能修饰染色质中的活性基因。我们还发现,灭活的基因首先由MLL介导的H3K4甲基化介导,然后是动态乙酰化和HAT / HDAC脱乙酰化,同时阻止基因与Pol II结合并抑制基因表达。使这些基因保持在可以活性。没有H3K4甲基化,沉默基因不能与HDAC结合。
<\\ / strong>在过去的几年中,大量的临床研究表明,HDACs抑制剂是最有希望的抗癌药物。但是,这些药物抑制癌细胞的机制尚不清楚。这是由于缺乏关于HDAC基因在细胞中功能的知识。我们的研究为抗癌药物的设计提供了新的思路。例如,之前的研究表明HDAC6存在于细胞质中。我们的数据表明HDAC6也位于核染色质中,并在调节转录中起重要作用。此外,我们的数据显示,许多基因与广泛的HAT和HDAC结合,表明组蛋白乙酰化的调节是复杂的。这些发现有利于未来抗癌药物的设计。
<\\ / strong> Kelli:您正在使用什么研究HAT / HDAC?你用什么细胞来研究HAT / HDAC?赵克骥:在这项工作中,我们主要是用ChIP-Seq技术研究HATs / HDACs。 ChIP-Seq结合免疫沉淀技术和新一代测序技术,主要使用在全基因组水平上绘制组蛋白修饰。 Cell和Nature Genetics(Cell,2007; 2008; Nature Genetics,2008)中公开了该技术及其最初应用的研究。 ChIP-Seq是一种无偏见的定量染色质修饰酶和组蛋白修饰分析测定法。
我们主要用人类CD4 + T细胞做研究模型。 Kelli:后者机制的乙酰转译修饰,它是如何影响基因沉默或表达的?赵可冀:乙酰化至少通过两套不同的控制机制来控制基因的表达和沉默。例如,乙酰化通过中和组蛋白中赖氨酸残基上的正电荷来中和染色质,这种改变有助于染色质与调节因子结合。同时,许多转录调控酶识别染色质上的乙酰基,从而结合其靶基因并激活这些靶基因的转录。 Biopan:乙酰化作为翻译后修饰的疾病研究,尤其是癌症有什么重要作用?赵克基:组蛋白乙酰化是翻译后修饰的关键模式,在组蛋白和其他蛋白质的修饰过程中发挥重要作用,主要调控转录的意义。编码HAT和HDAC的基因中的突变将导致各种疾病(包括癌症)的发展。设计药物来阻断HDAC是一种很有前途的药物设计方法。近年来,设计了许多抗癌药物和其他抗人类药物。 Kelli:你组蛋白乙酰化多久了,到目前为止取得了什么成就?赵克基:我来到美国国立卫生研究院,开始对染色质结构的组蛋白乙酰化有兴趣。然而,这个研究过程的突破是我们的实验室第一次开发了一种我们称之为“GMAT”的无偏的全基因组测序技术。使用这种技术,我们首先绘制了第一个人类T细胞组蛋白乙酰化全基因组图谱。最近,我们已经使用ChIP-Seq技术来确定全基因组上的18个组蛋白乙酰化位点(Nature Genetics,2008)。对这些数据的分析使我们更加了解组蛋白乙酰化调节基因表达和基因组结构的机制。
<\\ / strong> Kelli:作为NIHLBI的高级研究员,近年来你如何看待中国生命科学的发展?赵克基:近年来,中国生命科学的飞速发展,在表观遗传学和系统生物学方面取得了令人振奋的成果,这得益于许多在海外接受过专业培训的顶尖研究人员回国,我很高兴看到这样的情况

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