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抑制肠源性血清素合成能促骨骼生成

  抑制肠5-羟色胺合成可以促进骨形成

  目前几乎所有治疗骨质疏松症的药物都能有效地抑制骨骼的重吸收,长期安全增长骨骼生长的新药对治疗和预防该病具有重要的影响。今天,美国科学家发现,专门抑制GDS的生物合成能够增加啮齿类动物的骨形成,预防或逆转骨质疏松症。
\\ u0026>骨质疏松症的特征是骨密度和骨强度下降,导致骨折风险增加。骨质疏松症在绝经后妇女中最常见,因为骨代谢的不平衡是由破骨细胞和成骨细胞调节的雌激素水平降低引起的。由于肠源性5-羟色胺是成骨细胞增殖和骨骼生长的有效抑制剂,纽约州哥伦比亚大学的Patricia Ducy和Vijay K Yadav认为,阻断肠源性血清素的生物合成可以作为骨质疏松症的抑制剂。治疗策略。为了验证这一假设,研究人员使用LPS33401,一种1型色氨酸羟化酶(TPH1)的小分子抑制剂,它是一种肠营养性5-羟色胺的生物合成。在最初的酶中,目前正用于肠易激综合征的临床试验。首先,使用TPH1表达细胞,研究人员证明了LPS33401抑制肠源性血清素生成的能力。他们还发现,喂食LPS33401 3天的小鼠中的血清素浓度显示剂量依赖性下降。此外,通过分析酶的晶体结构并建立三维模型,发现LPS33401通过与催化位点附近的两个关键残基Tyr235和Phe241相互作用而部分抑制TPH1的活性。
\\ u0026>随后对这种化合物在去卵巢小鼠中进行评估 - 一种研究绝经后妇女骨质疏松症发病机理的模型 - 进行了评估。结果显示对照小鼠发生骨质疏松症,而每天喂食LPS33401的小鼠的骨形成参数持续28天显示显着增加,导致更高的骨量。此外,这种化合物减缓卵巢切除术后2或6周未治疗小鼠的骨质疏松症。然后研究人员将LPS33401与甲状旁腺激素(PTH)进行了比较,甲状旁腺激素是目前唯一能够刺激骨形成和逆转骨质疏松症的疗法。但是,PTH必须每天注射,只有两年。切除卵巢的小鼠在3或12周后出现严重的骨质疏松症,研究人员随后口服LPS33401或注射PTH 4周。像PTH一样,LPS33401也能够完全减少骨量减少,增加成骨细胞的数量和骨骼生长速度。尽管骨含量,结构和质量的恢复相同,LPS33401也能够增加长骨承重的质量但不如PTH有效。研究人员在最近一期“自然医学”杂志上报道了这一发现。重要的是,在这些实验中,LPS33401不影响5-羟色胺的水平 - 这对于由脑源性5-羟色胺和肠源5-羟色胺引起的骨骼形成的相反作用至关重要,而对胃肠道或止血没有任何不良副作用。因此,研究人员认为,肠源性血清素合成抑制剂有可能成为治疗骨质疏松症的合成代谢药物。 (来源:科学时报群芳)
 

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