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多聚嘧啶串结合蛋白研究进展

  多嘧啶串结合蛋白研究进展

  武汉大学生命科学学院和加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员利用CLIP-seq技术来了解PTB(PTM)结合靶基因前mRNA在基因组水平上的特征,揭示了蛋白质经历了一个积极的并通过与前体mRNA在不同位置结合来负向双向调节可变外显子的剪接,打破了PTB是已经写入教科书中的可变剪接 - 抑制蛋白的传统概念。该研究发表在Molecular Cell的封面上。通讯作者:张毅教授武汉大学生命科学学院副教授傅向东教授,加州大学圣地亚哥分校第一作者,研究生吴学超,周瑜等。同时,西班牙科学家胡安·瓦尔卡塞尔(JuanValcárcel)的文章“RNA处理:重新绘制图表领域地图”(P918-919)的文章“分子细胞”(Molecular Cell)写道,指出了这篇文章在该领域的领导作用基因的转录后调控。研究小组还在NCBI网站上公布了结合标签序列基因组中近五百万个PTB。 30亿个碱基对的人类基因组仅编码大约25,000个蛋白质基因,但正常的人类功能需要约25万个蛋白质。人类蛋白质编码基因的通畅性被外显子(平均6-7)中断,而一个基因的转录物可通过外显子选择性剪接产生许多不同的成熟mRNAs产生多种蛋白质。最近的转录组研究已经显示,超过90%的人类基因的前体mRNA被交替剪接。调节选择性剪接对于细胞分化,发育,癌症发展和干细胞功能的维持至关重要。在本文中,研究人员使用CLIP-seq技术在基因组水平上了解PTB(多嘧啶Scriptandin-结合蛋白)结合靶mRNA前体的特性。发现这种蛋白质与Hela细胞中超过40%的蛋白质编码基因转录的pre-mRNA(包括与神经细胞分化和肿瘤发生相关的基因)结合,其中20%已知参与替代与此蛋白结合位点连接的剪接事件。该研究小组利用基因组图谱和基因工程手段揭示了这种蛋白质通过结合不同位置的前体mRNA而引导可变外显子的正向和负向双向剪接的机制。这一发现打破了传统的观点,即PTB是一种已经写入教科书的可变剪接抑制剂。有三个研究成果的重要性:
(1)技术突破带来了RNA蛋白相互作用研究的革命。了解基因组中RNA-蛋白质在基因组水平上的直接相互作用不仅对于理解选择性剪接调控是重要的,而且对于理解由非编码RNA介导的基因表达的调节也是重要的。 CLIP-seq(CLIP意指体内交联和免疫沉淀; seq指深度测序),也被称为HITS-CLIP,是研究ChIPseq启动高潮后转录后基因表达调控的一种方法该方法被洛克菲勒大学Darnell研究小组使用,去年11月在Nature上发表了一篇研究论文。来自武汉大学的张毅 - 傅向东研究组是世界上第四个成功使用该技术的研究组(亚洲第一)。 (2)理论突破。技术创新为研究团队提供了一个突破性的机会来认识PTB调控选择性剪接的理论。据研究人员介绍,“近二十年来对蛋白质的研究,PTB被作为抑制剪接的模型蛋白被写入许多教科书,然而,张义富向东研究小组的结果证实,PTB双向调控外显子剪接双向调控,最终的调控取向取决于其在mRNA前体中的结合位置:在可变外显子附近,负调控;与构成性外显子附着相邻,正调节。(3)PTB链接是一个广泛的调控网络PTB是一种普遍表达的重要的RNA结合蛋白,多年来已被发现在神经发育和肿瘤发生中具有重要的功能张义 - 傅向东研究小组的结果明确表示PTB没有意识到它的生物学功能是通过调节某种基因的表达来实现的,相反,PTB似乎是调控基因表达的协调者,选择性拼接法规的导体。我们期待这一监管网络的解决将带来更多的惊喜和赞誉。 (来源:生物通行证)

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