快捷搜索:

我国白血病研究又获重大突破

  中国的白血病研究一直是重大突破

  上海交通大学医学院瑞金医院上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室4月9日在美国“科学”杂志刊登了三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的最新研究分子机制因此,研究表明,癌蛋白PML-RAR是砷在APL治疗中的直接药物靶点,使APL成为临床上人类急性白血病分子靶向治疗的成功范例。研究人员发现,三氧化二砷直接与癌蛋白PML侧的“锌指”结构中的半胱氨酸结合,引起蛋白质的构象变化和多聚化,随后SUMO化和泛素化修饰蛋白酶体降解。癌蛋白降解最终导致白血病细胞的分化和凋亡。 “这一成果丰富了APL靶向治疗理论,对其他类型白血病和实体瘤的分子靶向治疗研究具有重要的指导意义。 APL是具有特征性PML-RAR癌蛋白的特殊类型的急性骨髓性白血病。 APL曾经被认为是最危险的白血病之一,缺乏有效的治疗手段,很多患者在疾病早期死于严重出血。 1985年,上海市血液研究所王振一教授率先在全反式维甲酸(ATRA)成功应用于APL患者方面居世界领先地位。 80%以上的患者可以完全缓解,但很容易在短时间内复发。上世纪90年代,哈尔滨医科大学张婷东教授等对中药三联治疗APL患者的基础疗效,取得了上海血液研究所陈竺,陈西娟和三氧化二砷与砷三氧化二砷成功治疗APL患者全反式维甲酸耐药复发,并发现砷致白血病细胞分化和凋亡的双重药理机制。他们进一步证明,全反式维甲酸和三氧化二砷能够使约90%的APL无病生存5年的患者无长期毒副作用,从而使首例APL能够治愈急性粒细胞白血病。发现临床现象所蕴含的科学实质,阐明药物对于了解恶性肿瘤发病机制的分子靶点和机制,探索治疗理论的创新意义重大。全反式维甲酸通过与癌蛋白PML-RAR的视黄酸受体(RAR)结合,激活髓系细胞分化基因的调控网络,诱导白血病细胞分化,然后发生凋亡,但砷的直接分子靶点三氧化二砷的分子机制是什么?这个问题长期以来一直困扰着研究人员,在对前人研究结果及其对重要科学问题的敏感性分析的基础上,陈竺和陈赛娟首先提出,砷剂可直接靶向癌蛋白PML-RAR并起到一定的治疗作用,第一个需要解决的问题是药物标记和追踪,三氧化二砷是一种难以标记的小分子无机化合物,研究人员巧妙地使用了两种有机砷,一种是生物素另一个与蛋白质相邻的巯基结合时发出红色荧光信号,证实了砷ic可以直接结合到癌蛋白PML-RAR上,而未标记的三氧化二砷竞争性地抑制这种结合。进一步追踪将砷结合位点定位于癌蛋白上的PML结构域。随后,研究人员利用生物技术合成PML结构域蛋白,并通过各种质量和光谱分析证实砷通过砷和硫与半胱氨酸的共价连接结合到PML结构域。与其他研究小组一起,他们还利用结构生物学和生物物理学的方法来分析与PML蛋白结合的砷的配位模式和局部结构。癌蛋白PML-RAR的PML部分含有在生理条件下与锌结合的“锌指”结构域。研究人员发现,砷通过核磁共振在较高浓度下竞争性地取代锌及其蛋白质。然后他们分析了砷的结合决定了癌蛋白的命运。通过细胞内和细胞外实验,发现砷与PML结合域诱导蛋白质的构象变化和多聚化,并促进其与介质的相互作用。增强了翻译后修饰酶UBC9之间的相互作用,使得癌蛋白更容易被泛素样SUMO修饰,随后被蛋白酶体泛素化和降解。癌蛋白降解最终导致白血病细胞的分化和凋亡。 “研究结果不仅解释了三氧化二砷在治疗APL中的药物分子靶点和分子机制。”中国科学院上海药物研究所所长丁健在评论这一结果时说: “其深远的意义在于:全反式维甲酸和砷靶向结合到同一癌蛋白的不同区域,在诱导白血病细胞分化和凋亡中发挥协同作用,为新战略提供理论和实践基础用于治疗癌症。砷是一种古老的中药,已有2000多年的历史,以现代科学手段揭示了中医药作用的分子机制,促进了我国科学家对祖国中药宝库的探索和发掘。 “陈赛娟说,”这个研究成果是多学科,多学科交叉融合的结果,为临床科研开辟了新的途径。“据了解,该研究所取得的突破是基于上海市血液研究所高级,初级,高级科学家研究队伍中国科学院上海生命科学研究院和中国科学院上海生物研究所等国内外多个研究机构研究小组诚挚的中国科技大学生命科学学院,Hef ei国家同步辐射实验室,中国科学院动物所,中法生命科学与基因组研究中心,法国巴黎第七大学等多家单位合作,共同研究结晶。点击

您可能还会对下面的文章感兴趣: